指導原則編號：

化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則

二○○五年三月

化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則

一、概述

藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學、生物學和微生物

學性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性研究目的是考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據(jù)，以保障臨床用藥安全有效。

穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量控制研究的主要內(nèi)容之一，與藥品質(zhì)量研究和質(zhì)量標準的建立緊密相關(guān)。穩(wěn)定性研究具有階段性特點，貫穿藥品研究與開發(fā)的全過程，一般始于藥品的臨床前研究，在藥品臨床研究期間和上市后還應繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究。

本文為一般性原則，具體的試驗設(shè)計和評價應遵循具體問題具體分析的原則。

二、穩(wěn)定性研究設(shè)計的要點

穩(wěn)定性研究的設(shè)計應根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行。

• 樣品的批次和規(guī)模

一般地，影響因素試驗采用一批樣品進行，加速試驗和長期試驗采用三批樣品進行。

穩(wěn)定性研究應采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應與生產(chǎn)規(guī)模一致；藥物制劑的處方、制備工藝也應與生產(chǎn)規(guī)模一致。穩(wěn)定性研究中，原料藥的批量應達到中試規(guī)模的要求?？诜腆w制劑如片劑、膠囊應為 10000 個制劑單位左右。大體積包裝的制劑（如靜脈輸液等）的批量至少應為穩(wěn)定性試驗所需總量的 10 倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，視具體情況而定。

• 包裝及放置條件

穩(wěn)定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行，這些放置條件的設(shè)置應充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。

原料藥和藥物制劑應在影響因素試驗結(jié)果基礎(chǔ)上選擇合適的包裝，加速試驗和長期試驗中的包裝應與擬上市包裝一致。原料藥可采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應與大包裝一致。

穩(wěn)定性研究中應對各項試驗條件要求的環(huán)境參數(shù)進行控制和監(jiān)測。

• 考察時間點

由于穩(wěn)定性研究目的是考察藥品質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律，因此研究中一般需要設(shè)置多個時間點考察樣品的質(zhì)量變化。

考察時間點應基于對藥品性質(zhì)的認識、穩(wěn)定性趨勢評價的要求而設(shè)置。如長期試驗中，總體考察時間應涵蓋所預期的有效期，中間取樣點的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定性特點和劑型特點。對某些環(huán)境因素敏感的藥品，應適當增加考察時間點。

• 考察項目

穩(wěn)定性研究的考察項目應選擇在藥品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特點和質(zhì)量控制的要求，盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標。

一般地，考察項目可分為物理、化學、生物學和微生物學等幾個方面。

具體品種的考察項目設(shè)置應參考《中國藥典》現(xiàn)行版有關(guān)規(guī)定。

穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化，則應改變條件再進行試驗。一般來說，原料藥的“顯著變化”應包括：

1. 性狀如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準規(guī)定，及晶型、水分等超出標準規(guī)定。
2. 含量測定超出標準規(guī)定。
3. 有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超出標準規(guī)定。
4. 結(jié)晶水發(fā)生變化。

一般來說，藥物制劑的“顯著變化”包括：

1. 含量測定中發(fā)生 5%的變化（特殊情況應加以說明）；或者不能達到生物學或者免疫學的效價指標。
2. 任何一個降解產(chǎn)物超出標準規(guī)定。
3. 性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標準規(guī)定。
4. pH 值超出標準規(guī)定；
5. 制劑溶出度或釋放度超出標準規(guī)定。

（五）分析方法

評價指標所采用的分析方法應經(jīng)過充分的驗證，能滿足研究的要求，具有一定的專屬性、準確度、精密度等。

三、穩(wěn)定性研究的試驗方法根據(jù)研究目的不同，穩(wěn)定性研究內(nèi)容可分為影響因素試驗、加速試驗、長期試驗等。

• 影響因素試驗

影響因素試驗是在劇烈條件下進行的，目的是了解影響穩(wěn)定性的因素

及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。同時為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)，還可為分析方法的選擇提供依據(jù)。

影響因素試驗一般包括高溫、高濕、光照試驗。一般將原料藥供試品置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm 厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm 厚的薄層進行試驗。對于口服固體制劑產(chǎn)品，一般采用除去內(nèi)包裝的小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進行。如試驗結(jié)果不明確，應加試兩個批號的樣品。

1. 高溫試驗

供試品置密封潔凈容器中，在 60℃條件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取樣，檢測有關(guān)指標。如供試品發(fā)生顯著變化，則在 40℃下同法進行試驗。如 60℃無顯著變化，則不必進行 40℃試驗。

1. 高濕試驗

供試品置恒濕密閉容器中，于 25℃、RH90％±5％條件下放置 10 天，在第 5 天和第 10 天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重項。若吸濕增重 5% 以上，則應在 25℃、RH75±5％下同法進行試驗；若吸濕增重 5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。液體制劑可不進行此項試驗。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60℃，RH75％±1 ％）或KNO₃飽和溶液（25℃，RH92.5％）。

1. 光照試驗

供試品置光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度 4500Lx±500Lx 條件下放置 10 天，在第 5 天和第 10 天取樣檢測。

以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時可以

設(shè)計其他試驗，如考察 pH 值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩(wěn)定性的影響。對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無菌粉末、溶液片劑等，還應考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。

• 加速試驗

加速試驗是在超常條件下進行的，目的是通過加快市售包裝中藥品的化學或物理變化速度來考察藥品穩(wěn)定性，對藥品在運輸、保存過程中可能會遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進行模擬考察，并初步預測樣品在規(guī)定的貯存條件下的長期穩(wěn)定性。

加速試驗一般取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長期試驗放置溫度至少高 15℃的條件下進行。一般可選擇 40℃±2℃、RH75％±5％條件下進行 6 個月試驗。在試驗期間第 0、1、2、3、6 個月末取樣檢測考察指標。如在 6 個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標準要求或發(fā)生顯著變化，則應在中間條件 30℃±2℃、RH65％±5％同法進行 6 個月試驗。

在對采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑，如溶液劑、混懸劑、

乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如塑料軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗應在 40℃±2℃、RH20％±5％的條件下進行。

乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用 30℃±2℃、RH65％±5％的條件進行試驗。

對溫度敏感藥物（需在冰箱中 4-8℃冷藏保存）的加速試驗可在 25℃± 2℃、RH60％±5％條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。

• 長期試驗

長期試驗是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的終依據(jù)。

取三批樣品在 25℃±2℃、RH60％±10％條件進行試驗，取樣時間點在Di一年一般為每 3 個月末一次，Di二年每 6 個月末一次，以后每年末一次。

對溫度敏感藥物的長期試驗可在 6℃±2℃條件下進行試驗；對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，長期試驗應在 25℃±2℃、RH40％±10％的條件下進行，取樣時間同上。

• 藥品上市后的穩(wěn)定性研究

藥品在注冊階段進行的穩(wěn)定性研究，一般并不是實際生產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性，具有一定的局限性。采用實際條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進行的穩(wěn)定性考察的結(jié)果，是確認上市藥品穩(wěn)定性的終依據(jù)。

在藥品獲準生產(chǎn)上市后，應采用實際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進行長期試驗。根據(jù)繼續(xù)進行的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，對包裝、貯存條件和有效期進行進一步的確認。

藥品在獲得上市批準后，可能會因各種原因而申請對制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等進行變更，一般應進行相應的穩(wěn)定性研究，以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢，并與變更前的穩(wěn)定性研究資料進行對比，以評價變更的合理性。

四、穩(wěn)定性研究的結(jié)果

通過對影響因素試驗、加速試驗、長期試驗獲得的藥品穩(wěn)定性信息進行系統(tǒng)的分析，確定藥品的貯存條件、包裝材料/容器和有效期。

• 貯存條件的確定

應綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結(jié)果，同時結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應按照規(guī)范術(shù)語描述。

• 包裝材料/容器的確定

一般先根據(jù)影響因素試驗結(jié)果，初步確定包裝材料和容器，結(jié)合加速試驗和長期試驗的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。

• 有效期的確定

藥品的有效期應綜合加速試驗和長期試驗的結(jié)果，進行適當?shù)慕y(tǒng)計分析得到，終有效期的確定一般以長期試驗的結(jié)果來確定。

由于試驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應按 95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，如差別較大則取其短的為有效期。若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)果變化很小，提示藥品是很穩(wěn)定的，則可以不做統(tǒng)計分析。

五、名詞解釋

有效期：系指一段時間內(nèi)，市售包裝藥品在規(guī)定的貯存條件下放置，藥品的質(zhì)量仍符合注冊質(zhì)量標準。批次：指按相同的生產(chǎn)工藝在一次生產(chǎn)過程中生產(chǎn)的一定數(shù)量的原料藥或制劑，其藥品質(zhì)量具有均一性。

上市包裝：上市銷售藥品的內(nèi)包裝和其他層次包裝的總稱。

六、參考文獻

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3. 《中國藥典》2000 年版，附錄 XIX C 藥物穩(wěn)定性試驗指導原則.

七、附錄

• 氣候帶

穩(wěn)定性長期試驗所采用的一般條件是根據(jù)氣候帶制定的。將分為 I、II、III、IV 四個氣候帶，溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙-希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。

具體條件見下表：

①記錄溫度；②平均熱力學溫度

在這四種氣候帶中，對于藥品的質(zhì)量保證而言，條件苛刻的是第四種氣候帶，即高溫又高濕的環(huán)境。中國總體來說屬于亞熱帶，推薦長期試驗采用溫度濕度條件為：25℃±2℃，60%RH±10%RH，與 ICH 所采用的條件基本一致。

• 低溫和凍融試驗

對于易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品需通過低溫或凍融試驗來驗證其運輸或使用過程中的穩(wěn)定性，作為影響因素試驗的一部分。具體方法如下：

1. 低溫試驗應包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應在2～8℃條件下2天，然后在

40℃加速條件下考察2天，取樣檢測。

1. 凍融試驗應包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應在-10～-20℃條件下 2 天，然后在 40℃加速條件下考察 2 天，取樣檢測。

（三）穩(wěn)定性研究報告的一般內(nèi)容

一般地，穩(wěn)定性研究部分的申報資料應包括以下內(nèi)容：

1. 供試藥品的品名、規(guī)格、劑型、批號、生產(chǎn)者、原料藥的來源、生產(chǎn)日期和試驗開始時間。并應明確給出穩(wěn)定性考察中各個批次藥品的批產(chǎn)量。
2. 各穩(wěn)定性試驗的條件，如溫度、光照強度、相對濕度、容器等。應明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。
3. 穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標的限度要求。
4. 在研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數(shù)據(jù)，一般應以表格的方式提交。并附相應的圖譜。
5. 檢測的結(jié)果應如實申報數(shù)據(jù)，不宜采用“符合要求”等表述。檢測

結(jié)果應該用含有效成分標示量的百分數(shù)或每個制劑單位有效成分量，如μ

g，mg，g 等表述，并給出其與開始時間的檢測結(jié)果的百分比。如果在某個時間點進行了多次檢測，應提供所有的檢測結(jié)果及其相對標準偏差（RSD）。

1. 應對試驗結(jié)果進行分析并得出初步的結(jié)論。

八、著者

《化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則》課題研究組